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Fertilitätserhaltung bei Leukämiepatienten

Created by: Hellenbrecht (Informationszentrum Projekt 2) , generated 2009/02/05 , last changed: 2009/02/19

Die Angst vor dem Verlust der Fertilität ist für viele weibliche und männliche Krebspatienten – trotz der lebensbedrohlichen Diagnose – eine große Belastung. Dabei kann nicht nur der Verlust der Fertilität eine deutliche Minderung der Lebensqualität bedeuten, auch die psychischen und körperlichen Folgen einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz bei weiblichen Patientinnen können schwerwiegende Belastungen für das weitere Leben darstellen.


Autoren: A. Hellenbrecht, N. Gökbuget, Abt. f. Hämatologie/Onkologie, ELIC, Universitätklinikum Frankfurt/Main: as of 06/2007

Einführung

In den letzten Jahrzehnten konnten auf dem Gebiet der Leukämietherapie deutliche Fortschritte erzielt werden. Durch Optimierung der Zytostatika-Kombinationen und Einführung der Stammzelltransplantation haben sich insbesondere die Überlebenschancen von Patienten mit akuten Leukämien deutlich verbessert.
Viele Patienten sind bei Diagnosestellung in einem Alter, in dem die Familienplanung noch nicht abgeschlossen bzw. oft nicht einmal begonnen ist. Im Hinblick auf einen späteren Kinderwunsch stehen dabei zwei grundsätzliche Fragen im Vordergrund:

In diesem Artikel wird vornehmlich auf den ersten Punkt eingegangen, da trotz der lebensbedrohlichen Erkrankung die mögliche Infertilität für einige Leukämiepatienten zunächst ein dringendes Problem darstellt.
Durch die moderne Reproduktionsmedizin eröffnen sich immer mehr Möglichkeiten die Fertilität prätherapeutisch zu erhalten bzw. Schwangerschaften nach Abschluss der Therapie zu ermöglichen. Obwohl sich viele Methoden heute noch im Experimentalstadium befinden, bestehen zukünftig gute Chancen betroffenen Patienten zu helfen.

Problematik

Es ist bekannt, dass sich Zytostatika hinsichtlich ihrer gonadalen Toxizität unterscheiden. So gelten z.B. Alkylanzien oder Procarbazin als stark toxisch, [POSADA2001 ], 2 wobei das Ausmaß der Toxizität von (kumulativer) Dosis und Dosisintervall, Therapiedauer bzw. Alter und Geschlecht des Patienten abhängt. Da in der Leukämietherapie üblicherweise komplexe Kombinationschemotherapien eingesetzt werden, ist es schwierig, die Rolle einzelner Zytostatika im Hinblick auf ihre gonadale Toxizität zu evaluieren bzw. diese bei der Therapieplanung zu berücksichtigen.
Besonders Ganzkörperbestrahlungen, wie sie vor Stammzelltransplantationen üblich sind, üben eine schädigende Wirkung auf die endokrine und gonadale Funktion aus 3 4 5 6 7 8. Deshalb ist es wichtig, mit den Patienten bereits prätherapeutisch Möglichkeiten der Fertilitätserhaltung zu diskutieren.
Umfragen unter niedergelassenen Onkologen und onkologischen Abteilungen in Amerika zeigten eine hohe Aufmerksamkeit im Hinblick auf die Fertilitätserhaltung bei männlichen Patienten, jedoch einen eher geringen Informationsgrad über Methoden der Fertilitätserhaltung bei Frauen. So wurde bei pädiatrischen Krebspatienten zwar in 93% die Kryokonservierung von Spermien, aber nur in 10% die Kryokonservierung von Oozyten bzw. Ovarialgewebe angesprochen 9 10
Dies ist nachvollziehbar, da die Kryokonservierung von Spermien mit anschließender in-vitro Fertilisation heute ein etabliertes Verfahren darstellt, während entsprechende Techniken für weibliche Krebspatienten bisher nur experimentell angewendet werden.
Weltweit wird an viel versprechenden Verfahren der Fertilitätserhaltung geforscht, von denen einige im Folgenden vorgestellt werden. Im Hinblick auf die Praktikabilität der verschiedenen Methoden sollte nicht nur deren Wirksamkeit sondern auch die zeitliche Abwicklung berücksichtigt werden, da z.B. bei akuten Leukämien eine wesentliche Verzögerung des Therapiebeginns nicht zu vertreten ist.

Fertilität und Fertilitätserhaltung

Männliche Fertilität

Es sollte bei allen Entscheidungen berücksichtigt werden, dass bei vielen Patienten die Fertilität trotz Chemotherapie erhalten bleibt bzw. wiedererlangt wird. Dabei spielen (kumulative) Dosis und Art der verabreichten Therapie (Zytostatika u.o. Chemotherapie bzw. Stammzelltransplantation), sowie das Alter der Patienten eine zentrale Rolle 11 12 13 14 In einer retrospektiven Studie von Hallak et al. 15 wurde Kontakt zu 56 männlichen Patienten nach Chemotherapie wegen M. Hodgkin, Hodenkrebs und anderen Krebsarten aufgenommen: 37,5% der Patienten waren verstorben, 41,1% hatten ihre Fertilität wiedererlangt und Kinder gezeugt. 14,3 % verfügten über eine gute Spermienqualität, wollten aber zum Zeitpunkt der Befragung noch keine Kinder und 7,1% hatten keine Kinder und wollten auch zukünftig keine.
Kreuser et al. beobachtete bei 10 männlichen ALL- Patienten eine unmittelbare Azoospermie und erhöhte FSH-Spiegel nach Induktions-, bzw. Konsolidierungstherapie. Alle 10 Patienten wiesen im zweiten Jahr der Erhaltungstherapie wieder ein normales Spermiogramm auf 16
Für Patienten, die ganzkörperbestrahlt wurden – z.B. im Rahmen einer Stammzelltransplantation – sind die Ergebnisse dagegen wesentlich ungünstiger 17.
Bei Männern sind endokrine Störungen nach Chemotherapie insgesamt seltener als bei Frauen. Die Sertoli-Zellen des Mannes, die neben ihrer Aufgabe als Stützgerüst auch nutritive und koordinative Funktionen bei der Spermatogenese besitzen, reagieren empfindlicher auf ionisierende Strahlung und Chemotherapie als die Leydig-Zellen, die für die Testosteronproduktion verantwortlich sind. Aus diesem Grund, können die Testosteronspiegel normal sein, während die Spermatogenese beeinträchtigt ist.
Die meisten männlichen Patienten benötigen langfristig keine Testosteronsubstitution, um ihre Libido bzw. ihre sexuelle Aktivität und Erektionsfähigkeit zu erhalten, außer es liegt ein schwerer nicht-kompensierter Hypogonadismus vor7. Eine Insuffizienz der Testosteronproduktion wurde häufig nach direkter Hodenbestrahlung beobachtet 3
Die Ergebnisse aus pädiatrischen Studien sind insgesamt ungünstiger, sowohl im Hinblick auf persistierende Azoospermie, als auch bezüglich hormoneller Störungen 18 19 20 21

Fertilitätserhaltung beim Mann

Kryokonservierung von Spermien

Prätherapeutisch besteht die Möglichkeit Spermien zu kryokonservieren.
Bei Temperaturen von -196°C können Spermatozyten in verflüssigtem Stickstoff über lange Zeiträume ohne Beeinträchtigung ihrer Funktionsfähigkeit gelagert werden. Bei Kinderwunsch können die Spermien dann für eine in-vitro Fertilisation bzw. intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) eingesetzt werden.
Viele Leukämiepatienten weisen bereits vor Beginn der Chemotherapie eine schlechteres Spermiogramm auf als Gesunde 22 23 24 Neben der Grunderkrankung haben bekanntlich auch psychische Belastungen – wie sie durch die ernste Diagnose entstehen können – einen negativen Einfluss auf die Spermienqualität. Durch Verfahren wie TESE/MESA, u.o. ICSI ist es heute allerdings auch bei verminderter Spermienzahl bzw. -qualität möglich, einzelne vitale Spermien zu extrahieren und zur Befruchtung zu verwenden.
In diesem Zusammenhang wird auch die Kryokonservierung von Hodengewebe bei präpubertären männlichen Patienten diskutiert. 25 26 27

TESE / MESA

Bei Patienten, deren Ejakulat posttherapeutisch keine oder nur vereinzelte Spermien (Azoospermie/Oligospermie) aufweist, kann eine operative Gewinnung von Spermatozoen in Betracht gezogen werden.
Verfahren wie MESA und TESE werden dafür in Kombination mit nachfolgender intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) angewendet 28.

Spermatogonien / Stammzellen

Eine weitere Alternative stellt die Gewinnung von Stammzellen (Spermatogonien) dar, die später autolog (orthotop) transplantiert werden. Ziel ist es, die normale Spermatogenese wiederherzustellen. Im Tierversuch konnten damit erfolgsversprechende Ergebnisse erzielt werden. (LIT)

  

TESE:

Testicular sperm extraction (Entnahme von Spermatozoen aus dem Hoden)

MESA:

Micro epididymal sperm aspiration (Mikrochirurgische Spermatozoen-Aspiration aus dem Nebenhoden)

Nicht in allen Fällen können durch dieses Verfahren befruchtungsfähige Spermatozoen gewonnen werden.
Damani et al. 29 führte an 23 Männern mit ejakulatorischer Azoospermie und vorausgegangener Chemotherapie eine TESE durch. Bei 15 konnten Spermatozoen gewonnen werden und mit Hilfe von ICSI kam es zur Geburt von 10 gesunden Kindern. In einer retrospektiven Studie von Chan et al. mit 17 Männern die nach Chemotherapie eine Azoospermie zeigten, kam es durch TESE-ICSI zur Geburt von drei gesunden Kindern 30 .

Weibliche Fertilität

Ovarien und Testes sind hochempfindlich gegenüber bestimmten Zytostatika und besonders gegenüber ionisierender Strahlung. Da sie neben reproduktiven auch endokrine Funktionen erfüllen, kann ihre Schädigung neben Infertilität eine Reihe hormoneller Störungen mit sich führen. Nicht selten kommt es zu Amenorrhoe, Libidoverlust, vorzeitigem Eintritt der Menopause oder bei Kindern zur fehlenden Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale.
Es muss bei der Frau unterschieden werden zwischen:

  1. Fertilität und Schwangerschaft
  2. Gonadaler Insuffizienz / hormoneller Störung und Gefahr einer frühzeitigen Menopause
  3. Teratogenität in Bezug auf die Nachkommen

Erfolgreiche Schwangerschaften nach Chemotherapie sind nicht selten. In einer Studie von Micallef et al. waren 61 Patienten (31 Frauen, 30 Männer) bei Diagnosestellung unter 40 Jahren. Es kam bei 24 Frauen (15 ALL/AML Patientinnen und 9 Partnerinnen von männlichen ALL/AML Patienten) posttherapeutisch zu insgesamt 42 Schwangerschaften bzw. 36 Lebendgeburten. Von den 31 Frauen, hatten 26 einen normalen Menstruationszyklus, die 5 Frauen ohne normalen Menstruationszyklus waren ganzkörperbestrahlt worden 4.
Abrahamsen et al. beobachtete bei 90 von 187 (62%) nachuntersuchten M.Hodgkin-Patientinnen die vorher normal menstruierten auch posttherapeutisch eine normale Menstruation. Von den 69 Patientinnen die keine normale Menstruation zeigten, waren 64 (93%) einer Behandlung mit Alkylanzien/Procarbazin bzw. einer Radiatio ausgesetzt gewesen. Nur bei 18 Patientinnen unter 40 Jahren (9%) mit Kinderwunsch trat posttherapeutisch keine Schwangerschaft ein. Hier hatte die Mehrzahl der Frauen eine Therapie mit Alkylanzien/Procarbazin bzw. eine Radiatio erhalten 5.
Trotzdem wird auch über Schwangerschaften nach Ganzkörperbestrahlungen berichtet. Bei vier Patientinnen einer Studie von Hershlag et al. - von denen 2 wegen M. Hodgkin und 2 wegen Mamma-Karzinom ganzkörperbestrahlt wurden – trat nach hormoneller Stimulation eine Schwangerschaft ein. Die Hodgkin-Patientinnen brachten je ein gesundes Kind zur Welt, die Mamma-Karzinom Patientinnen entschieden sich für eine Unterbrechung der Schwangerschaft, wegen der möglichen Teratogenität unter Tamoxifen-Therapie 31.

Akutes Ovarialversagen und vorzeitige Menopause

Ein akutes Ovarialversagen tritt während bzw. kurz nach Abschluss der Chemo- bzw. Strahlentherapie auf. Im Gegenteil dazu bedeutet die vorzeitige Menopause den Verlust der ovariellen Funktion auch noch Jahre nach Abschluss der Therapie, wobei dazwischen ein längerer Zeitraum mit normaler Ovarialfunktion liegen kann.

Meirow et al. beobachtete bei 57 von 168 Patientinnen (34%), die eine Chemotherapie wegen akuter lymphatischer Leukämie, Hodgkin-Lymphom oder Non-Hodgkin Lymphom erhalten hatten, eine akute Ovarialinsuffizienz. Die normale ovarielle Funktion war definiert als reguläre Menstruation und/oder FSH und LH Werten von < 15 U/L. Auch in dieser Untersuchung zeigte sich, dass Patientinnen die mit Alkylanzien behandelt wurden ein signifikant erhöhtes Risiko für eine akute Ovarialinsuffizienz hatten 32.
Aus pädiatrischen Studien ist bekannt, dass für Frauen, die im Kindesalter zytostatisch behandelt bzw. bestrahlt wurden ein hohes oder erhöhtes Risiko für eine vorzeitige Menopause besteht 33. Byrne et al. zeigte darüber hinaus, dass eine vorzeitige Menopause besonders dann zu erwarten ist, wenn eine Alkylantientherapie oder subdiaphragmale Bestrahlung nach Eintritt der Pubertät (>13 Jahre), durchgeführt wurde 34.
Diese Beobachtung wurde von Pereyra Pacheco et al. bestätigt, mit der Erklärung, dass Chemotherapien in frühem Alter, bei noch nicht ausgereiften Ovarial-Follikeln, weniger toxisch wirken als nach Eintritt der Menarche 35. In mehreren Studien zeigte sich darüber hinaus, dass die Ganzkörperbestrahlung häufiger zur Ovarialinsuffizienz bzw. vorzeitiger Menopause führte, als die Chemotherapie alleine 4.

Tabelle 1: Potentiell gonadotoxische Substanzen in der Leukämietherapie

Schädigung

Substanz

Männer

Frauen

Gesichert

Cyclophosphamid

x

x

 

Chlorambucil

x

x

 

Busulfan

x

x

 

Fludarabin

x

 
 

Ifosfamid

x

 
 

Melphalan

 

x

 

Mitomycin C

 

x

 

Nitrose Harnstoffe

x

 
 

Procarbazin

x

 

Wahrscheinlich

Adriamycin

  
 

Cisplatin

x

x

 

Cytosin Arabinosid

x

 
 

Doxorubicin

x

x

 

Procarbazin

 

x

 

Topoisomerase-Hemmstoffe

x

x

 

Vinblastin

x

x

Unwahrscheinlich / nicht bekannt

Actinomycin D

 

x

 

Bleomycin

x

x

 

Etoposid

x

x

 

Gemcitabin

x

x

 

Methotrexat

x

x

 

Nitrose Harnstoffe

 

x

 

Taxane

x

x

 

Vincristin

x

 
 

5-Floururacil

x

x

 

6-Mercaptopurin

x

x

 

Asparaginase

x

x

Modifiziert nach: 36 Klein C.E., Clemm Ch., Bokemeyer C.

Teratogenität

Besteht für die Nachkommenschaft von Patienten, die chemo- oder strahlentherapeutisch behandelt wurden ein erhöhtes Missbildungsrisiko?
Die meisten Studien kommen zu dem Ergebnis, dass dies nicht der Fall ist. Allerdings sind die Aussagen bezüglich erhöhter Abortraten bzw. Komplikationen während der Schwangerschaft unterschiedlich 37 38.
In einer Literatur-Metaanalyse von Blatt et al. 39 konnte kein erhöhtes Missbildungs-Risiko bzw. keine vermehrten perinatalen Komplikationen festgestellt werden. Ausgewertet wurden Studien mit Nachkommen von Patienten, die im Kindesalter wegen verschiedener Krebserkrankungen chemo- oder strahlentherapeutisch behandelt wurden. Blatt weist darauf hin, dass neben dem perinatalen auch der langfristige Gesundheitsstatus der Nachkommen (z.B. evtl. Krebserkrankungen im späteren Alter) berücksichtigt werden muss.
Selbstverständlich ist aus Sicherheitsgründen unter Chemotherapie/Strahlentherapie und auch für einen gewissen Zeitraum danach eine effektive Form der Empfängnisverhütung unbedingt zu empfehlen. Wie lange mit einer Schwangerschaft nach Abschluss der Chemotherapie gewartet werden sollte ist nicht abschließend geklärt und Studien zu diesem Thema fehlen. Die allgemeinen Empfehlungen bewegen sich zwischen mindestens einem, besser zwei Jahren.

Fertilitätserhaltung bei der Frau

Kryokonservierung von Vorkernstadien

In Deutschland ist die Kryokonservierung von Embryonen durch das Embryonenschutzgesetz verboten. Die Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Vorkernstadium dagegen, ist als Verfahren in der Reproduktionsmedizin bereits etabliert. Das Pronucleus- / Vorkernstadium bezeichnet die Phase nach Imprägnation der Eizelle mit dem Spermatozoon. Die Vorkerne beider Zellen liegen nebeneinander. Jeder der Vorkerne enthält einen haploiden Chromosomensatz und erst durch Vereinigung entsteht eine Zygote mit diploidem Chromosomensatz.
Vorkernstadien scheinen eine höhere Resistenz gegenüber Kryokonservierung zu besitzen als unbefruchtete Eizellen 40.
Dennoch kommt dieses Verfahren nicht für alle Patientinnen in Frage, da ein Partner zur Verfügung stehen muss. In der Regel wird das Verfahren nur für (Ehe-) Paare angeboten, und stellt somit keine Option für sehr junge Patientinnen oder ledige Frauen dar. Auch bestehen rechtliche Unklarheiten, über den Umgang mit eingefrorenen Vorkernstadien z.B. bei Trennung bzw. Tod der Patientin.

Kryokonservierung von Oozyten

Viele sehr junge Patientinnen haben sich noch nicht mit dem Thema Familienplanung beschäftigt wenn sie mit der Diagnose einer malignen Erkrankung konfrontiert werden. Einige haben keinen Lebenspartner/Ehemann, so dass für sie die Möglichkeit der Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Vorkernstadium entfällt.
Analog zur Kryokonservierung von Spermien sind viele Ansätze unternommen worden, Oozyten zu kryokonservieren. Allerdings überlebten viele Eizellen die Kryokonservierung bzw. den nachfolgenden Auftauvorgang nicht.
Neben unausgereiften technischen Voraussetzungen (chemische Zusammensetzung der kryoprotektiven Substanzen, zeitlicher Ablauf des Auftauvorgangs), spielten dabei auch Probleme auf zellulärer Ebene eine wichtige Rolle (intrazelluläre Eiskristallbildung, Salzanreicherung, osmotische Druckschwankungen, Schädigungen der Plasmamembran / Granulosazellen, bzw. Schädigungen der meiotischen Spindel) 41 42 43 44 45 46 47. Daher ist dieses Verfahren derzeit noch als experimentell zu bezeichnen. Die Verfahren müssen weiterhin verbessert und in klinischen Studien überprüft werden, bevor sie eine breite klinische Anwendung finden können.
Vor der Entnahme von Oozyten, müssen die Patientinnen in der Regel hormonell stimuliert werden. Wenn der sofortige Beginn der Chemotherapie unabdingbar ist, ist die damit verbundene Verzögerung nicht vertretbar. Bei niedrigen Thrombozyten- oder Granulozytenzahlen muss außerdem das mögliche Risiko des Eingriffs berücksichtigt werden.
Es gibt nunmehr Berichte über eine Reihe erfolgreicher Schwangerschaften, die sich aus kryokonservierten und nachfolgend befruchteten Eizellen entwickelt haben 48 49 50 44 51 52. Häufig allerdings, überleben die kryokonservierten Oozyten bereits den Auftauprozess nicht. Die Wahrscheinlichkeit, dass es durch diese Methode zu einer erfolgreichen Schwangerschaft bzw. einer Lebendgeburt kommt, ist derzeit mit unter 1% eher gering 53.

In Vitro-Maturation

Bei Erkrankungen die keine zeitliche Verzögerung des Therapiebeginns zulassen wie z.B. akute Leukämien, besteht die Möglichkeit auch ohne vorherige Stimulation Eizellen zu entnehmen und anschliessend in vitro heranreifen zu lassen.

Kryokonservierung von Ovarialgewebe

Gerade bei jungen Patientinnen ist neben der Erhaltung der Fertilität, auch das Risiko einer vorzeitigen Menopause durch verminderte Hormonproduktion zu berücksichtigen. Für diese Gruppe könnte die Kryokonservierung von Ovarialgewebe eine Option darstellen 54 55 56.

Laparoskopisch entnommenes Ovarial-Gewebe (auch ganze Ovarien, Teilstücke oder Follikelzellen) werden kryokonserviert und später autolog - orthotop oder heterotop – transplantiert 57 58 59. Nach Re-Transplantation des Gewebes und hormoneller Stimulation soll so eine natürliche Ovulation bzw. Menstruation herbeigeführt werden. Im Oktober 2004 berichteten Donnez et al erstmalig über die Geburt eines Kindes nach orthotoper Transplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe 60 61 . Nachfolgend wurde auch in Israel von einer Geburt berichtet 62.

Unterschiedlich diskutiert wird in diesem Zusammenhang die mögliche Übertragung von Tumorzellen durch das Transplantat. Zu dieser Frage liegen derzeit keine abschließenden Studienergebnisse vor. Shaw et al beobachteten bei Mäusen eine Übertragung von Lymphomzellen durch transplantiertes Ovarialgewebe 63.

Oktay et al empfiehlt, besonders bei Leukämiepatienten eine Ovarialgewebeentnahme erst nach der initialen Chemotherapie bzw. in erster Remission durchzuführen 64. Um maligne Restzellen in kryokonserviertem Ovarialgewebe zu identifizieren, könnten entsprechende molekulargenetische/immunhistochemische Untersuchungen in Erwägung gezogen werden 65.

Therapie mit GnRH-Analoga

Eine anderer Ansatz ist die Suppression von Granulosazellen mittels GnRH-Analoga, die parallel zur Chemotherapie verabreicht werden. Synthetische GnRH-Analoga besitzen eine höhere Rezeptoraffinität als natürliches GnRH und bewirken langfristig eine Verminderung der Gonadotropinausschüttung. GnRH-Analoga blockieren die Hypophysensekretion von LH und FSH. Sie inhibieren die Proliferation von Granulosazellen und hemmen die Follikelentwicklung 66. Durch ovarielle Suppression soll so die Vulnerabilität der Follikel gegenüber zytotoxischen Substanzen herabgesetzt werden.

Dieser Effekt tritt allerdings erst nach etwa einer Woche ein. Zu Beginn der GnRH-Gabe kommt es zunächst zu einer Up-Regulation und die Gonadotropinausschüttung wird angeregt. Wird in dieser Phase parallel mit einer Chemotherapie begonnen, so kann es - abhängig von der Zyklusphase - zu einer gonadalen Schädigung kommen. Durch die parallele Gabe eines GnRH Antagonisten, kann dieser Effekt vermindert werden.

Dass besonders Mädchen nach der Menarche von GnRH Analoga profitieren können, zeigte Pereyra Pacheco et al. 35 In dieser Studie wurden 21 Patientinnen, die eine Chemotherapie wegen ALL/AML oder Hodgkin-Lymphomen erhielten, in 3 Gruppen untersucht: In Gruppe A waren fünf prämenarchale und in Gruppe C vier postmenarchale Mädchen die nur Chemotherapie erhielten. Gruppe B bestand aus zwölf postmenarchalen Mädchen denen neben der Chemotherapie auch GnRH-Analoga verabreicht wurden. Alle Patientinnen der Gruppe A hatten eine spontane Menarche und regelmäßige Zyklen. In der GnRH-Gruppe(B) zeigten ebenfalls alle Patientinnen eine normale ovarielle Funktion. Von den 17 Patientinnen aus beiden Gruppen wurden später 8 gesunde Kinder zur Welt gebracht. Alle Patientinnen aus Gruppe C zeigten dagegen posttherapeutisch eine Amenorrhoe und schwere klinische Zeichen der Ovarialinsuffizienz; keine der Patientinnen wurde nachfolgend schwanger.

Blumenfeld et al. fand in einer prospektiven Studie, dass sich Hodgkin-Patientinnen, die eine Ko-Therapie mit GnRH-Analoga erhalten hatten, zwar nicht bezüglich nachfolgender Schwangerschaften, aber signifikant hinsichtlich einer Verminderung akuter Ovarialinsuffizienz unterschieden. Von 60 Patientinnen, die neben der Chemotherapie GnRH-Analoga erhielten, entwickelten nur 5% eine Ovarialinsuffizienz. Bei den anderen 60 Patientinnen, die Chemotherapie ohne GnRH-Analoga erhielten, zeigten dagegen 55% Zeichen der Ovarialinsuffizienz 67.

Laparoskopische Transposition der Ovarien (Oophoropexie)

Um die Ovarien vor direkter Bestrahlung zu schützen, (z.B. Bestrahlung pelviner Lymphknoten bei Hodgkin-Patientinnen), besteht die Möglichkeit, die Ovarien chirurgisch aus dem Bestrahlungsbereich zu verlagern.

Bisharah et al. kam nach einer Literatur-Metaanalyse zu dem Ergebnis, dass durch eine Oophoropexie, bei M.Hodgkin Patientinnen <40Jahre, in 88,6% der Fälle die ovarielle Funktion erhalten werden kann. Er weist darauf hin, dass es sich um eine einfache, sichere aber bisher nur wenig genutzte Möglichkeit der Fertilitätserhaltung handelt 68.

Fertilitätserhaltende Verfahren, bei Erwachsenen und Kindern beider Geschlechter

Tabelle_Fertilitaetserhaltung.pdf

Fazit

Bei vielen Patientinnen und Patienten bleibt die Fertilität trotz Chemotherapie erhalten.

Das Risiko der Infertilität hängt von Art und Dosis der Therapie, sowie von Alter und Geschlecht der Patienten ab. Therapie mit Alkylanzien und Radiatio bzw. Hochdosistherapie und Ganzkörperbestrahlung bei Stammzelltransplantationen, sind dabei ungünstige Faktoren. Eine Vorhersage welche Patienten posttherapeutisch infertil werden oder eine Ovarialinsuffizienz entwickeln ist nicht möglich.

Daher sollte, gerade bei jungen Patienten, vor Chemotherapie oder Radiatio die Möglichkeit der Fertilitätserhaltung angesprochen werden. Vorausgesetzt, dass der zeitliche Rahmen bis zum Beginn der Therapie entsprechende Maßnahmen zulässt.

Ebenso müssen Risiken, Kosten und Erfolgsaussichten der entsprechenden Verfahren mit den Patienten diskutiert werden.

Für Männer stellt die Kryokonservierung von Spermien nach wie vor den Goldstandard dar. Es bestehen weiterhin durch Kombination der Kryokonservierung u./o. TESE; MESA bzw. TESE/ICSI gute Chancen, einen Kinderwunsch zu realisieren

Um bei Frauen eine frühzeitige Menopause nach Chemotherapie/Radiatio zu verhindern, scheint die prätherapeutische gonadale Suppression mit GnRH-Analoga bzw. Kryokonservierung von Ovarialgewebe mit nachfolgender Autotransplantation erfolgversprechend. Für Patientinnen die im Beckenbereich bestrahlt werden müssen, kann die laparoskopische Transposition der Ovarien in Betracht gezogen werden. Lebendgeburten nach Kryokonservierung von Eizellen sind dagegen bisher nur aus Fallberichten bekannt.

Im Hinblick auf zukünftige Entwicklungen, gilt zu beachten, dass für heute eingefrorenes Gewebe oder Zellen, in 5 – 10 Jahren ausgereifte Reproduktionstechniken zur Verfügung stehen könnten. Bis dahin fehlt es noch an – vor allem prospektiven – Studien um die Verfahren zu optimieren und die genannten Techniken als Standards zu etablieren.

Praktische Hinweise:

Ansprechpartner zur Entnahme und Kryokonservierung von Samenzellen sind in erster Linie die Kinderwunschsprechstunden der Frauenkliniken bzw. Andrologie-Sprechstunden der Hautkliniken in Unikliniken, sowie einige Krankenhäuser und Arztpraxen. Darüber hinaus bieten mittlerweile auch viele private / kommerzielle Institutionen entsprechende Leistungen an.

Durch die Gesundheitsreform haben sich seit 01.01.2004 Änderungen bei den Kassenleistungen ergeben. Für drei Versuche künstliche Befruchtung (ICSI oder IVF) werden von den gesetzlichen Krankenkassen bis zu 50% der Kosten übernommen – unter Berücksichtigung der Altersgrenzen. Die Hälfte der Behandlungskosten trägt der Versicherte. Private Krankenversicherungen erstatten diese Kosten nach eigenen Richtlinien. Daher ist eine Anfrage, vor Behandlungsbeginn, generell zu empfehlen.

Links:

Ausführliche weiterführende Informationen zum Thema bietet das Deutsche Netzwerk für fertilitätsprotoktive Maßnahmen bei Chemo- & Strahlentherapie FERTIPROTEKT

  • Deutsches Netzwerk für fertilitätsprotektive Maßnahmen bei Chemo- & Strahlentherapie FertiPROTEKT http://www.fertiprotekt.de/
  • Die Änderungen durch die Gesundheitsreform im Einzelnen: http://www.die-gesundheitsreform.de/glossar/pdf/glossar_kuenstliche_befruchtung.pdf
  • Universitätsklinikum Frankfurt/Main – Endokrinologie http://www.kgu.de/zfg/endokrinologie/
  • Bundesärztekammer - Richtlinien zur Durchführung der assistierten Reproduktion http://www.bundesaerztekammer.de/30/Richtlinien/Richtidx/Kuenstbefrucht_pdf.pdf
  • Bundesministerium f. Gesundheit und Soziales – Embryonenschutzgesetz http://bundesrecht.juris.de/bundesrecht/eschg/
  • Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz (Kryokonservierung) http://www.dizg.de/html/kryokonservierung.html

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